Разработка вакцины: человек против MRSA

  1. Доказательства эпидемии
  2. Выстрел в другую руку
  3. Счастливый случай
  4. Далеко от финала

JIM NEWBERRY ДЛЯ ПРИРОДЫ

Роберт Даум показал, что MRSA не ограничивается больницами - и полон решимости найти вакцину, которая будет бороться с бактерией.

За эти годы Роберт Даум научился уважать своего противника. В 1995 году он и его сотрудники в детской больнице Чикагского университета в Иллинойсе занимались расследованием инфекций, от которых пострадали два десятка детей в отделении неотложной помощи. У троих детей была быстро распространяющаяся пневмония. У четвертого был абсцесс размером с кулак, утопленный в мускуле одной ягодицы. В пятой части бактерия проникла в кости одной ноги. Инфекции были устойчивы ко многим распространенным антибиотикам, включая метициллин. К удивлению Даума, виновником стала MRSA - устойчивая к метициллину Staphylococcus aureus - бактерия, которая, как считается, распространялась только среди стационарных больных. Но никто из этих детей не был в больнице в течение нескольких месяцев, прежде чем заболеть.

Немногие исследователи были готовы принять последствия. Даум в течение 18 месяцев спорил с редакторами в Журнале Американской медицинской ассоциации из-за бумаги, в которой сообщалось о случаях заболевания и показывалось, что этот штамм опасен, приобретен в сообществе и генетически отличается от больничных штаммов. Его статья 1 был в конечном итоге опубликован в 1998 году и в настоящее время широко считается ранним предупреждением об эпидемии, которая в настоящее время приводит к миллионам посещений врачей и больниц в год 2 ,

Даум, педиатрический врач-инфекционист и основатель исследовательского центра MRSA Университета Чикаго, все еще поднимает тревогу об эпидемии. Он считает бой более актуальным, чем когда-либо, и теперь думает, что знает, как его победить. За несколько дней до Рождества он и Брэд Спеллберг, врач, который проводит исследования вакцин в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, опубликовали статью 3 призывая к вакцине, которая победит S. aureus . «Мы не можем относиться к этому», - говорит Даум. «Мы должны предотвратить это».

На этот раз взгляды Даума получили большую поддержку. За последние 10 лет, поскольку MRSA стала устойчивой даже к антибиотикам последней инстанции, несколько фармацевтических компаний запустили исследовательские программы для вакцин, некоторые из которых были разработаны Daum. Но Даум утверждает, что они недооценивают врага, полагаясь на стандартный иммунологический подход, запускающий производство защитных антител. Вместо этого он защищает стратегию, которая стимулирует Т-клетки, часть другой ветви иммунной системы. Это амбициозное предложение, и не все специалисты по инфекционным заболеваниям убеждены, что оно будет работать.

«Это провокационная идея», - говорит Джеральд Пир, микробиолог из Гарвардской медицинской школы в Бостоне, штат Массачусетс, который также работает над вакцинами против S. aureus . «Но еще слишком рано знать, насколько применим этот компонент иммунитета для разработки вакцин».

Доказательства эпидемии

Потребовалось некоторое время, чтобы поле согласилось с Daum, что началась новая эпидемия. Отношения начали меняться примерно через 18 месяцев после его оригинальной статьи, когда следователи Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в Атланте, штат Джорджия, сообщили, что четверо детей в Миннесоте и Северной Дакоте умерли от инфекций, подобных тем, что были в больнице Даума. После этого CDC и больницы обнаружили группы связанных с сообществом инфекций в тюрьмах и тюрьмах, затем в спортивных командах, а затем в необычно большом количестве пациентов в отделениях неотложной помощи. Врачи также сообщали о неожиданных случаях тяжелой болезни - некротической пневмонии и болезни, вызывающей мясо, - все это вызвано штаммом, связанным с сообществом.

Оттуда эпидемия росла. По одной оценке, на долю MRSA, полученную от сообщества, приходится половина из более чем 14 миллионов инфекций кожи и мягких тканей, которые ежегодно отправляют людей в врачи и отделения неотложной помощи в Соединенных Штатах. 2 , MRSA также вызывает около 100 000 серьезных инфекций крови и более 15 000 смертей в год. Между тем, фармацевтические производители отказываются от производства новых антибиотиков, утверждая, что устойчивость слишком быстро подрывает соединения, чтобы они могли окупить свои затраты.

Исследование, проведенное сотрудниками Отдела повышения качества здравоохранения CDC, показывает, что вакцина против S. aureus, предоставляемая уязвимым группам, может снизить количество серьезных инфекций MRSA на 24 000–34 000 случаев в год. 4 , Исследователи, знакомые с разработкой вакцин, говорят, что производители признали потенциальный рынок. «Вы можете видеть это в отрасли сейчас. Все они заинтересованы », - говорит Джин Ли, исследователь вакцин против S. aureus в Гарвардской медицинской школе. «Десять лет назад это было не так». Но переход от интереса к жизнеспособной формуле является серьезной проблемой.

Выстрел в другую руку

С тех пор, как Эдвард Дженнер впервые заразил вирус коровьей оспы в руку мальчика 216 лет назад, вакцинация в основном проходила в соответствии с вариантами одной стратегии: введение в организм антигена, такого как ослабленный болезнетворный организм или фрагмент организма. Иммунная система реагирует, производя антитело, белок, который распознает антиген и вызывает иммунную атаку на организм. В течение многих лет наличие антител воспринималось как признак того, что человек будет невосприимчив к поздней инфекции.

Первая попытка создания вакцины против S. aureus была смоделирована на основе успешных вакцин против Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae . Как и они, в нем использовались антигены, состоящие из углеводных молекул из липкой капсулы, окружающей бактерию, прикрепленной к белку, продуцируемому другой бактерией. Но формула, названная StaphVax и разработанная Nabi Biopharmaceuticals в конце 1990-х годов, оказалась безуспешной. Когда компания проверила его в 1998–99 годах на этапе III 5 реципиенты вырабатывали антитела, но затем у них развивались инфекции S. aureus с той же скоростью, что и у тех, кто получал плацебо. Программа была приостановлена ​​в 2005 году и продана GlaxoSmithKline в 2009 году. Тем временем Merck создала формулу, которая использовала белок клеточной поверхности, участвующий в способности бактерии поглощать железо. Он отменил поздние фазы клинических испытаний в июне прошлого года из-за отрицательных результатов.

SPL

Бактерия MRSA устойчива практически ко всем антибиотикам.

Оглядываясь назад, говорит Даум, никто не ожидал, что вакцина против S. aureus будет такой простой. «Этот организм имеет множество стратегий для выполнения всех своих задач, от проникновения в кровоток до выработки токсинов и вызывая местные абсцессы кожи», - говорит он. «Нацеленность на вакцину против одного из них - это просто ошибка».

В отличие от большинства патогенов, S. aureus является комменсальным организмом; он живет на коже и в ноздрях примерно одной трети людей, в основном не вызывая болезней. Это мягкое, но постоянное занятие означает, что большая часть населения уже имеет антитела к бактерии. И в отличие от многих инфекций, наличие одного раза не является гарантией защиты; примерно каждый четвертый человек, у которого есть одна инфекция S. aureus , продолжит развивать другую. Таким образом, разработчики вакцин на самом деле не знают, что характеризует иммунного человека. «Мы работаем без какой-либо информации о том, что представляет собой высокий уровень иммунитета к инфекции S. aureus» , - говорит Пьер.

Тем не менее, некоторые компании пытаются создать иммунитет, используя тотальную атаку антителами: Pfizer, Novartis и GlaxoSmithKline тестируют формулы, содержащие четыре или пять антигенов, в надежде выявить множество антител, которые подавят защитные силы бактерии. Несколько других компаний пытаются провести пассивную иммунизацию - доставляя антитела, собранные у людей, - но ни одна из них еще не достигла результатов лучше, чем плацебо.

Команда, которая, возможно, приблизилась к успеху, фактически находится в собственном кампусе Даума. Микробиолог Олаф Шнейвинд, который не связан с группой Даума, разработал формулу, которая включает мутированную версию компонента клеточной стенки S. aureus, называемого белком А. В обычных условиях белок А связывается с антителами, защищая бактерию от нападения. иммунной системой; версия мутанта, однако, не в состоянии связать. Пока что формула была протестирована только на мышах 6 ,

Даум знаком с ландшафтом неудачных вакцин не только благодаря своей консультативной работе с фармацевтическими компаниями, но и по работе в Консультативном комитете по вакцинам и связанным с ними биологическим продуктам при Управлении по контролю за продуктами и лекарствами США. В то же время его исследование того, как S. aureus способен вызывать заболевания во многих тканях, и его изощренная защита от иммунной системы убедили его в необходимости нового подхода.

Когда Даум обсуждает S. aureus , он тупой о проблемах и нетерпелив, чтобы двигаться вперед. «Я не думаю, что нескольких антигенов достаточно», - говорит он, сидя в старом здании больницы, где он обнаружил первые приобретенные сообществом случаи MRSA, которые теперь превращены в переполненные кабинеты, заполненные кучами журналов. «Я думаю, что нам нужно несколько иммунологических механизмов. И я думаю, что центральным должно быть то, что до сих пор считалось ересью ».

Счастливый случай

Еретический подход был частично вдохновлен пациентом. В рамках продолжающегося проекта по устранению причин повторяющихся инфекций в 2009 году двое из членов команды Даума отправились в дом малыша, который недавно был в отделении неотложной помощи. Но девушки там не было; она была в отделении интенсивной терапии больницы с новой инфекцией. Когда Даум выследил ее, он заметил что-то странное в ее записях. У нее были необычно частые абсцессы и повторные приступы пневмонии.

Испытывая догадку, Даум объединился со Стивеном Холландом, руководителем лаборатории клинических инфекционных заболеваний в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний в Бетесде, штат Мэриленд, чтобы провести подробный генетический анализ. Предчувствие Даума было правильным: у девочки произошла мутация, которую Голландия недавно связала с редким иммунодефицитом, называемым синдромом Иова. 7 , Люди с синдромом имеют постоянные тлеющие инфекции S. aureus из-за неспособности создать тип лимфоцитов или иммунных клеток, называемых клетками TH17.

Эти клетки, которые вырабатывают провоспалительный белок интерлейкин-17, стали горячей темой в исследованиях вакцин. Они вырабатываются ветвью иммунной системы, отличной от той, которая вырабатывает антитела, но, тем не менее, они по-прежнему участвуют в памяти организма о воздействии патогенов.

Daum считает, что клетки TH17 являются ключом к вакцине против S. aureus . «Похоже, что Т-клетки очень важны для стафилококкового иммунитета», - говорит он. В 2009 году Spellberg продемонстрировал, что вакцина, стимулирующая выработку интерлейкина 17, может защитить мышей от инфекций S. aureus и Candida albicans. 8 , (Эта вакцина в настоящее время разрабатывается NovaDigm Therapeutics как NDV3.)

Daum и Spellberg объединили свои усилия и создали междисциплинарную команду, чтобы посмотреть, может ли повышение активности клеток TH17 предотвратить инфекцию S. aureus у людей. Команда включает специалиста по интенсивной терапии, который разработал модели на животных для изучения этих инфекций; эпидемиолог; два иммунолога; и биомедицинский инженер.

Они начали с отбора нынешних и бывших пациентов с MRSA из больниц Чикагского университета и сравнения их иммунологической активности с активностью людей, у которых никогда не было MRSA. На втором этапе они проверят, как лимфоциты, собранные у пациентов, реагируют на ряд инфекционных организмов, включая MRSA.

Спеллберг отмечает, что проект столкнется с серьезными проблемами. «Одна из причин, по которой мир вакцин всегда был так сосредоточен на антителах, заключается в том, что измерять антитела очень легко», - говорит он. «Там нет высокопроизводительного анализа Т-клеток. Это требует много работы ».

Далеко от финала

Если команде удастся повысить активность Т-клеток, это все равно будет лишь частью решения. Группа должна рассмотреть вопрос о том, следует ли включать в вакцину традиционный антистимулирующий антиген и добавлять ли третий компонент, такой как белок А. Исследователи также должны выяснить, может ли одна формула вакцины остановить S. aureus от вторжения во многие типы ткани. «Мы хотим вакцину, которая предотвращает инвазивные заболевания, мы хотим вакцину, которая предотвращает пневмонию, и мы хотим вакцину, которая предотвращает кожные инфекции», - говорит Даум. «Может ли одна вакцина решить три отдельные клинические проблемы?»

Исследователям придется маневрировать вокруг двойной роли S. aureus как возбудителя и комменсальной бактерии. Если они уничтожат доброкачественных стафилококсов, их место может занять более вредный организм.

Дауму и его сотрудникам также придется столкнуться с скептицизмом со стороны других стафилококкеров, которые считают идею TH17 интригующей, но непрактичной. Schneewind указывает, что правила Управления по контролю за продуктами и лекарствами США требуют вакцины для демонстрации производства антител для получения лицензии. «Я не знаю ни одной лицензии на вакцины, в которой коррелятом защитного иммунитета является реакция на IL-17», - говорит он. Но, учитывая всплеск интереса к клеткам TH17, он добавляет: «Люди попробуют это, и мы увидим, как далеко они доберутся».

Возможно, самый сложный вопрос, на который нужно ответить: кто должен получить вакцину против S. aureus ? Поскольку приобретенная сообществом MRSA настолько широко распространена, максимальные выгоды могут быть получены только в том случае, если вакцина вводится каждому. Но при большом подозрении на вакцины в Соединенных Штатах и ​​в других странах дополнение к обычному графику иммунизации, вероятно, встретит сопротивление.

Упомяните об этих проблемах Daum, и нетерпение торговой марки прорвется. «Это универсальная эпидемия, и должна быть универсальная вакцина», - говорит он. «Я думаю, что мы должны включить это в график педиатрических вакцин на первом году жизни. И если бы это сработало во всех синдромах MRSA, таких как кожные инфекции, которые заполняют наше отделение неотложной помощи, то у нас было бы что-то замечательное в наших руках ».

«Может ли одна вакцина решить три отдельные клинические проблемы?