Системный склероз (SSc) представляет собой гетерогенное заболевание соединительной ткани с аутоиммунным компонентом, воспалением и прогрессирующим фиброзом соединительных тканей кожи и внутренних органов. Поражение легких является основной причиной беспокойства, так как легочный фиброз и легочная артериальная гипертензия в настоящее время являются двумя основными причинами смерти у пациентов с СС. Понимание патологических механизмов поможет найти инновационные методы лечения этой болезни.
Патофизиология SSc очень сложна и не полностью известна. Он характеризуется различными гистологическими и клеточными нарушениями, включая эндотелиальные клетки, фибробласты и клетки иммунной системы, такие как моноциты / макрофаги, дендритные клетки (ДК) и лимфоциты (рис. 1).
Рис. 1. Клеточные и молекулярные механизмы в фиброгенезе системного склероза
Антитела против эндотелиальных клеток (AECA) индуцируют эндотелиальную активацию, которая способствует воспалению и аутоиммунитету. Воспалительные клетки увеличивают синтез и секрецию некоторых провоспалительных и профиброзных цитокинов, которые стимулируют превращение фибробластов в миофибробласты, ответственные за прогрессирующий системный фиброз.
Сокращения: VCAM-1: молекула адгезии сосудистых клеток-1; ICAM-1: молекула межклеточной адгезии-1; VEGF: сосудистый эндотелиальный фактор роста; NO: оксид азота; NOS-2: индуцибельная синтаза NO; NOS-3: эндотелиальная NO-синтаза; ET-1: эндотелин-1; IL-4, -6, -8, -13: интерлейкин-4, -6, -8, -13; MIP-1a: белок-1-альфа макрофагального воспаления; МСР-1 (CCL2: хемокиновый лиганд 2): моноцитарный хемоатрактант протеин-1; RANTES (CCL5: хемокиновый лиганд 5): регулируется при активации, нормальные Т-клетки экспрессируются и секретируются; TGF-β: трансформирующий фактор роста-бета; PDGF: полученный из тромбоцитов фактор роста; CTGF: фактор роста соединительной ткани.
Ранняя эндотелиальная дисфункция, по-видимому, является пусковым фактором, при котором активация эндотелия индуцируется антителами против эндотелиальных клеток. Эндотелиальная дисфункция способствует вазоконстрикции, увеличивая синтез эндогенных вазоконстрикторов (например, эндотелин-1) и уменьшая эндотелиальные вазодилататоры, такие как оксид азота и простациклин. Сужение сосудов изменяет оксигенацию тканей, и возникающая в результате гипоксия стимулирует выработку VEGF с последующим уменьшением количества эндотелиальных клеток-предшественников. Цитокины, полученные в результате эндотелиальной дисфункции (например, эндотелин-1 и тромбин), оказывают прямые фиброгенные эффекты, усиливая пролиферацию и трансформацию фибробластов в миофибробласты.
Tab. 1. Цитокины и хемокины, участвующие в фиброгенезе системного склероза
Сокращения: TGF-β: трансформирующий фактор роста-бета; CTGF: фактор роста соединительной ткани; PDGF: полученный из тромбоцитов фактор роста; FGF: фактор роста фибробластов; ET-1: эндотелин-1; IL-1, -4, -6, -10, -12, -13, -17: интерлейкин-1, -4, -6, -10, -12, -13, -17; α-SMA: альфа-актин гладких мышц; МСР-1 (CCL2: хемокиновый лиганд 2) или МСР-3 (CCL7: хемокиновый лиганд 7): моноцитарный хемоатрактант Protein-1ou-3; TNF-α: фактор некроза опухолей-альфа.
Воспаление легких характеризуется инфильтрацией воспалительных клеток (таких как Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и тучные клетки) в альвеолярных пространствах и легочных интерстициальных тканях. Эти воспалительные клетки вызывают легочный фиброз путем производства растворимых медиаторов, способных инициировать и усугублять местное воспаление и впоследствии активировать резидентные фибробласты. Увеличение количества хемокинов и цитокинов, участвующих в фиброгенезе SSc, суммировано в таблице 1. Наиболее важными молекулами являются MCP-1, IL-4, IL-6, IL-13 и TGF-β.
В легких альвеолярные макрофаги и дендритные клетки взаимодействуют на альвеолярно-капиллярном барьере, отбирая переносимые воздухом и переносимые кровью материалы, чтобы установить порог и качество иммунного ответа. Недавние исследования подтвердили ключевую роль дендритных клеток в патофизиологии поражения легких при SSc, выявив связь между индукцией интерферона I типа и хемокином CXCL4 с проявлениями заболевания системным склерозом, включая фиброз легких и легочную гипертензию.
Данные из медицинской литературы предполагают ориентацию профиля цитокинов в пользу ориентации Th2. Продукция Th2-цитокинов обычно увеличивается в коже и в жидкостях BAL у пациентов с SSc. Эти цитокины могут объяснять основные патологические процессы при SSc, а именно активацию эндотелиальных клеток, воспаление, продукцию аутоантител и фиброз. Аутоантитела полезны для клинической диагностики SSc и предоставляют доказательства активации B-клеток при SSc. Однако их патофизиологическая роль и прогностическое значение при SSc-ассоциированном фиброзе легких оставались под вопросом.
Фибробласты, выделенные из кожных поражений пациентов с SSc, имеют конститутивно активированный миофибробласт-подобный фенотип, увеличивая их способность к синтезу коллагена. Недавно были обнаружены множественные источники миофибробластов SSc, включая перициты в стенках сосудов, адвентициальные фибробласты, фиброциты, полученные из костного мозга, эпителиальные и эндотелиальные клетки. Несколько цитокинов, хемокинов и факторов роста способствуют активации фибробластов, образованию миофибробластов и накоплению в фиброзных очагах при SSc (Tab. 1). Более поздние молекулярные механизмы включают белок семейства Notch, путь β-catenin / Wnt и липоевую кислоту. Окислительный стресс через образование активных форм кислорода (АФК) также играет решающую роль в активации фибробластов при SSc. Индуцированная PDGF секреция АФК может стимулировать пролиферацию и активацию фибробластов SSc в SSc человека. Генерирование АФК у здоровых мышей вызывало воспаление, аутоиммунную активацию и диссеминированный фиброз, напоминающие человеческие особенности SSc.
Таким образом, множественные интерактивные сигнальные пути в различных типах клеток, вовлеченных в патофизиологию SSc, являются основой всех текущих и входящих терапевтических вариантов, включая противовоспалительные, иммуносупрессивные и антифиброзные стратегии.
Хуа-Хай Т, Динь-Суан АТ
Парижский университет Декарта, Парижский университет Сорбонны, Лабораторная лаборатория физиологии,
Hôpital Cochin-Paris Centre, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Франция.
публикация
Клеточные и молекулярные механизмы в патофизиологии системного склероза.
Хуа-Хай Т, Динь-Суан АТ
Патоль Биол (Париж). Апрель 2015